ב- 1.9.1939 הצבא האדום (ברית המועצות) נכנס לעיר וצ'ורטקוב הופכת לחלק מהכיבוש הרוסי-סובייטי. כחלק ממדיניותה, היא הלאימה את רכושם של הסוחרים ובעלי הממון. חיי הסוחרים וביניהם לא מעט יהודים, הופכים להיות קשים במיוחד. עסקיהם מחוסלים והם יורדים למחתרת לא להיות באור זרקורי הקומוניסטים. חלקם עוזבים את העיר לערי הסביבה מרוששים.
וב-6.7.1941 נכבשה העיר צ'ורטקוב ע"י הנאצים. הצבא הרוסי נסוג ועזב את העיר. בנסיגתם שאפו להשאיר "אדמה חרוכה" ולכן ירו באסירים שהיו בבית הסוהר והעלו את בית הסוהר באש.
בלילה שבין הראשון לשני ביולי 1941 נרצחים על ידי ה NKVD שמונה כמרים דומיניקנים ליד נהר הסרט.
7.7.1941 יום – יומיים אחרי הכיבוש הנאצי, האוכלוסייה האוקראינית חיפשה נקמה ביהודים על רצח הכמרים, שהתרחש "על התפר" שבין נסיגת הרוסים וכניסת הגרמנים. העדים כביכול לרצח, הפנו אצבע מאשימה כלפי היהודים. האשמה זו, שחררה את הרסן ונתנה אור ירוק לביצוע התעללות ורצח יהודים. האוקראינים האשימו את היהודים ברצח האוקראינים שנרצחו בבית הסוהר על ידי הרוסים בנסיגתם, למרות שגם יהודים היו בין ההרוגים בבית הסוהר. כ- 380 יהודים הובאו לבית הסוהר. על חלקם התנפלו ברחובות, ואת חלקם הוציאו מהבתים. האוקראינים דרשו מהיהודים שקיבצו להוציא את הגופות מבית הסוהר. הם הריצו את היהודים שוב ושוב בחדר מדרגות של בית הסוהר ובזמן הריצה התעללו בהם במכות מוות בגרזנים. בתום פינוי הגופות מבית הסוהר, חמישים יהודים מהם נורו במכונת ירייה והיתר נצטוו לרקוד על שברי זכוכיות של בקבוקים שנשברו. היהודים שחזרו משם נראו כמתים מהלכים.
בתחילת אוגוסט 1941 – ניתנה ההוראה הראשונה על החובה, על כל יהודי המסתובב ברחובות, לענוד "אופסקה" על הזרוע. זה ה"טלאי הצהוב" של האזור. בד לבן רקום במגן דוד כחול. בהמשך חלו איסורים על הליכה על מדרכות, ביקורים בפארקים, הליכה לקולנוע, קניה בחנויות, והחלה מסכת דרישות כספיות וגזל רכוש, בעזרתם של חברי היודנראט.
ב־25.8.1941 פרצה בהלה בעיר. החלו לחטוף יהודים ברחובות ובבתים. בפעם זו נשבו כ־ססו יהודים, שהובלו אל אותו בית כלא עירוני. במשך לילה תמים עינו אותם שם, הכו באכזריות, אילצו אותם לעולל זה לזה מעשים נתעבים. עם שחר הובילו אותם ליער אורין,ליד בשובקה אחרי שיניקובה מרחק 5 ק״מ מצ׳ורטקוב. שם חפרו לעצמם היהודים, לפי פקודה, את קבריהם ונקברו בהם חיים. ועדה סובייטית מיוחדת קבעה עובדה זו לאחר שחרור צ'ורטקוב ב-1944. בין הנחטפים והנרצחים היו: ד"ר קרל האלסטוך עורך דין, יעקב פרבר, עורך דין ישראל וינטר, טימר הנגר, שלמקה שווארץ, יוזק הורוביץ, ישראל הבר עם שני בניו : ד"ר דוד הבר ומג"ר קובה הבר וחתנו. אקציה זו כונתה "אקציה פראית"
לאורך כל התקופה נמשך גזל הרכוש היהודי ודרישות כספיות.
בהתחלת אוקטובר 1941 הטילו השלטונות הגרמנים כופר קונטריבוציה. אנשי היודנראט בראשם היהודי מרגולס, שיתפו פעולה עם השלטונות וסחטו כספים מהאוכלוסייה היהודית מעבר לנדרש. כל הקיץ וסתיו 1941 נמשכו חטיפות יהודים לעבודה והרג ברחובות.
ב- 15.10.41 נאספו מבתיהם כל אנשי האינטליגנציה המקצועית: עורכי הדין, מהנדסים, מורים, מנהלי חשבונות וכ'ו. כולם, פרט לפרסונאל הרפואי. כל האנשים הללו נהרגו בו ביום ונקברו בקבר אחים ביער השחור (צרני לאס) בוויגננקה עילית, ע"י פרשת הדרכים לאורישקובצה. אקציה זו כונתה "אקציית האינטליגנציה".
באוקטובר נובמבר 1941 החלו לשלוח יהודים למחנות עבודה (פולווארקים) לעבודות כפייה. הניצול המסיבי של יהודים עובדי כפייה נמשך עד אוגוסט 1942 ואחרי כן.
דצמבר 1941- פורסם צו הדורש מהיהודים למסור פרוות וביגוד חם.
במרץ אפריל 1942 היהודים נדרשו לעזוב את בתיהם ולעבור לגור ברובע מצומצם הוא הרובע היהודי- גטו צ'ורטקוב.
יהודי צ'ורטקוב , ילדים מעל גיל 14 ומבוגרים מתחת לגיל 60, חוייבו להתייצב לפני אנשי הגסטפו שישבו עם רשימה מדויקת מאחורי שולחן כתיבה בחצר הגסטפו ולפניהם הנרשמים. בודדים קבלו את החותמת המזכה אותם בעבודה שמשמעותה בשלב זה- חיים. כל האחרים נאסרו במקום והוחזקו בחצר בית הסוהר. הפעולה הזו נמשכה כשבועיים ולבסוף – באוגוסט 1942 כולם נשלחו למחנה השמדה בלזץ. מאוגוסט ועד סוף נובמבר 1942, 2500 יהודים הועלו לרכבות מסע ונשלחו למחנה ההשמדה בלזץ. מספר בודד של יהודים, קפצו מהרכבות ונמלטו.
בלילהשבין ה26.8.1942 ל- 27.8.1942 (י"ד אלול תש"ב) התרחשה האקצייה הגדולה הראשונה. בתחילת הלילה הופיע קלנר, מפקד הגסטפו, בבניין המועצה והרגיע את היהודים, שהרגישו שמשהו עומד להתרחש. הרגיעם שלא צפויה כל סכנה ושהם יכולים ללכת לישון. האנשים התפזרו. ולמרות ההבטחות המרגיעות, בחצות פרצה האקציה: גדודי שופו, קבוצות מיליציה יהודית, מיליציה אוקראינית ואנשי היודנראט – כל אלה נחלקו לקבוצות לשם סריקה בית אחרי בית. ארבעת אלפים איש הוצאו מבתיהם בעזרת דברי הנועם וההרגעה של אנשי היודנראט. היה מוטל עליהם התפקיד לפנות במילים של הרגעה ליהודים המסתתרים בכל מיני מחבואים, שיאמינו לדבריהם ויצאו החוצה רק לקבל את החותמת שנחשבה אז כמצילה מהשמדה. אלה שהאמינו לדברי ההרגעה אלה ויצאו, לא חזרו עוד.
"בבוקר הגטו נראה כמו עיי חרבות. ברחובות התגלגלו מצעי מיטות, כלים, וערמות של אנשים הרוגים. מחלונות הבתים הפרוצים התנופפו וילונות ברוח. החלונות נעקרו, ומתחת לחלונות ניתן היה לראות סולמות שנשענו על המרפסות שדרכם חדרו לתוך הבתים. מראה טראגי."
בין 500 ל 600 יהודי העיר נרצחו ברחובותיה ועוד 2500 יהודים נשלחו בקרונות בקר למחנה ההשמדה בלזץ.
אחרי האקציה הגדולה הראשונה צומצם שטח הגטו ומספר רחובות הוצאו מתחומו. הגטו הוקף בגדר תיל ונסגר לחלוטין.
אוגוסט 1942 הוקם מחנה פאל – מחסנים וחדרים שלתוכם נאסף וטופל כל הרכוש היהודי שנבזז. מחנה זה פעל עד יוני 1943. במחנה זה הועסקו גם יהודים.
ב- 5.10.1942 כששה שבועות אחרי הפוגרום הנ"ל התרחשה אקציה שנייה. היא התקיימה בשמחת תורה תש"ב. 600 יהודים נשלחו בעקבות האקציה, ברכבות, למחנה ההשמדה בלזץ.
בין דצמבר 1942 ל- מרץ 1943 הייתה הפסקה באקציות וברציחות מתוכננות, אך היו רציחות מזדמנות.
בנובמבר 1942 הוקם מחנה טומנק- מחנה לבעלי מלאכה ומשפחותיהם. מרכזו של המחנה היה בבנין תלמוד תורה לשעבר ומסביבו הוקמו צריפים לקלוט את העובדים וחלק ממשפחותיהם. גם בחצר האחורית של הגימנסיה ובבניין בית הספר היסודי לבנות היו מגורי העובדים במחנה טומנק. העבודה הייתה 12-14 שעות ביום ובעיקר לצרכי הצבא הגרמני.
בסוף 1942 תחילת 1943 רציחות אקראיות.
פברואר 1943 טיפוס הבהרות, רעב ומחלות אחרות מפילות חללים בקרב יהודי הגטו.
ב- 18.6.1943 חיסול גטו צ'ורטקוב והכרזת צ'ורטקוב יודן ריין (נקייה מיהודים). את היהודים הובילו במשאיות אל שטחים שהיו מיועדים לפני המלחמה לבניית שדה תעופה על יד יגלניצה ושם נרצחו בבורות ירי. היהודים המעטים שעוד שרדו בגטו עד חיסולו, חיפשו מקומות מסתור אצל הגויים בצ'ורטקוב ובכפרים בסביבה
יוני 1943- נסגר גם מחנה פאל
ב- 23.6.1943 בא החיסול של מחנה הכפייה של טומנק ויחד עם היהודים האחרונים שעוד עבדו בו,
ב- 28.8.1943 הרגו את הרופאים והרוקחים שנשארו בחיים, שהאמינו שלא יקרה להם כל רע, היות ועבדו בקופת חולים או בבית החולים לשירותם של הגרמנים.
ב -24.8.1943 הרגו את כל היהודים שהתנצרו.
קיץ סתיו 1943 נרצחו עובדי הפולווארקים האחרונים
ב- 23.3.44 הצבא הרוסי נכנס לראשונה לצ'ורטקוב. אחרי עשרה ימים נסוגה החזית. הגרמנים חזרו והגיעו עד פרברי העיר. אחרי קרבות קשים שנמשכו עשרה ימים נכבשה העיר סופית ע"י הרוסים (6.4.1944). הגרמנים בנסיגתם הפגיזו את צ'ורטקוב. הם שרפו את שני הגשרים בעיר. 133 הבתים נהרסו ועוד 250 בתים נפגעו, במיוחד ברחוב זמקובה ליד המבצר העתיק ואזור התעשייתי שלאורך הנהר ליד הגשר לווגננקה. הקרבות על צ'ורטקוב נמשכו עד סוף אפריל. בתקופה זו שבין הכניסה הראשונה של הרוסים לנסיגתם וכניסתם בשנית, יהודים רבים, שהצליחו לשרוד את המלחמה ויצאו ממחבואיהם נרצחו בידי האוקראינים. לצ'ורטקוב החלו לחזור אט אט הניצולים. וכדברי יצחק שטרנשוס "רק 84 מהם זכו לראות במרץ 1944 את השמש מאירה, אבל היה מזעזע עד מאד להתבונן בהם"
ב- 23.6.1944 קברי אחים נפתחו ע"י ועדה רוסית שחקרה ותיעדה את פשעי הנאצים. מ. שוטר M. Schutter מעיד: "הסובייטים החלו בעבודות חשיפת הקברים ההמוניים בשדות שדה התעופה על יד יגלניצה . אחד מעבודות הקומיסיה השתתף מ. שוטר והוא מספר: אורך כל בור היה 50 מטר. הגרמנים ציוו על היהודים לקפוץ מהמשאיות והעגלות ולרוץ למקום החפירות. שם ציוו עליהם להתפשט ולקפוץ לחפירות ולשכב אחד ליד השני. אח"כ הגסטפו ירו על אלה שנשכבו מרובה אוטומטי. השכבה השנייה נשכבה על אלה שכבר נורו, וכך הלאה 17, 18, שכבות של גופות עד שהקבר היה מלא. כשפתחו את הקברים הסתכלנו על הגופות שהוצאו. היו כאלה שהיו ירויים, והיו כאלה שהגולגולת שלהם הייתה שבורה, והיו כאלה שנראה שנחנקו. הגופות לרוב היו ערומות. בכל קבר היו 1700 1800 איש והיו כמה קברים כאלה."
בין 1944 ל- 1946 עזבו ניצולי יהדות צ'ורטקוב את העיר לכיוון פולין חלקם התמקם ולו זמנית בעיר וורוצלב, חלקם במחנות עקורים ומשם לארץ ישראל ולארצות העולם.